Ricerca Scientifica

La ricerca di base e clinica ha avvalorato la tesi della Medicina Fisiologica di Regolazione: nel novembre del 2009, infatti, la rivista Pulmonary Pharmacology & Therapeutics ha pubblicato il primo articolo sugli effetti delle citochine low dose SKA in un modello animale di asma allergico  (Gariboldi et al. Low dose oral administration of cytokines for treatment of allergic asthma. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 22 (2009) 497-510).

Dal 2009, nuove pubblicazioni hanno fatto seguito all’articolo pubblicato da Pulmonary Pharmacology & Therapeutics

Low Dose Pharmacology

Year

Authors

Journal

Research type

Title

Molecules or compounds

2007Müller-Krampe B. et alPediatrics InternationalClinical researchEffects of Spascupreel versus hyoscine butylbromide for gastrointestinal cramps in childrenSpascupreel
2007Claussen CFInternational Tinnitus JournalClinical researchThe Slow-Brainstem Syndrome: Tinnitus and Dyssynchrony in the Central Nervous SystemVertigoheel®

2009

Gariboldi S. et al.

Pulmonary Pharmacology & Therapeutics

In vivo basic research

Low Dose oral administration of cytokines for treatment of allergic asthma.

IL-12

IFN-γ

2009

Gebhardt R.Environmental Toxicology and PharmacologyIn vitro basic researchPrevention of cadmium-induced toxicity in liver-derived cells by the combination preparation Hepeel®

Heepel®

2009van den Meerschaut L. and Sunder A.eCAMClinical researchThe Homeopathic Preparation Nervoheel N can Offer an Alternative to Lorazepam Therapy for Mild Nervous DisordersNervoheel N
2010Roeska K and Seilheimer B.Journal of Immune Based Therapies and VaccinesIn vitro basic researchAntiviral activity of Engystol® and Gripp-Heel®: an in-vitro assessment

Engystol®

Gripp-Heel®

2010Heinle H. et al.Clinical Hemorheology and MicrocirculationEx vivo basic researchThe low-dose combination preparation Vertigoheel activates cyclic nucleotide pathways and stimulates vasorelaxation

Vertigoheel

2011Schneider C.International Journal of General MedicineClinical researchTraumeel – an emerging option to nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the management of acute musculoskeletal injuriesTraumeel

2012

D’amico L. et al.

Journal of Cancer Therapy

Ex vivo basic research

Low Dose of IL-12 stimulates T Cell response in cultures of PBMCs derived from Non Small Cell Lung Cancer Patients.

IL-12

2013

Cardani D. et al.

Gastroenterology Research

In vivo basic research

Oral administration of Interleukin-10 and Anti-IL-1 Antibody ameliorates experimental intestinal inflammation.

IL-10

ANTI IL-1

2013Keim AP. et alLymphatic Research and BiologyIn vivo basic researchThe Multicomponent Medication Lymphomyosot Improves the Outcome of Experimental Lymphedema.

Lymphomyosot

2013Gonzalez de Vega C. et al.International Journal of Clinical PracticeClinical researchTraumeel vs. diclofenac for reducing pain and improving ankle mobility after acute ankle sprain: A multicentre,
randomised, blinded, controlled and non-inferiority trial
Traumeel

2014

Roberti M. L. et al.

Journal of Biological Regulatory & Homeostatic Agents

Clinial Trial

Immunomodulating treatment with Low Dose interleukin-4, interleukin-10 and interleukin-11 in psoriasis vulgaris

IL-4

IL-10

IL-11

2014

Radice E. et al.

International Immunopharmacology

Ex vivo basic research

Low Doses of sequential-kinetic-activated interferon-gamma enhance the ex vivo cytotoxicity of peripheral blood natural killer cells from patients with early-stage colorectal cancer. A preliminary study.

IFN-γ

2015

Luchetti P.

Minerva Medica Oftalmologica

Observational retrospective study

Increasing of visual function in patients with retinal atrophy treated with drugs of Low Dose Medicine.

NT3

NT4

NGF

2015

Barygina V. et al

Journal of Dermatological Science

In vitro basic research

Treatment with cytokines reduces oxidative-mediated injury in perilesional keratinocytes from vitiligo skin.

IL-4

IL-10

FGF-b

β-endorphin

2015

Lotti T. et al

Journal of Biological Regulatory & Homeostatic Agents

Clinical Trial

Vitiligo: successful combination treatment based on oral Low Dose cytokines and di­fferent topical treatments.

IL-4

IL-10

ANTI IL-1

FGF-b

2015

Radice E. et al

Translational oncology

Ex vivo basic research

Enhancement of the immunomodulatory functions of ex vivo-generated dendritic cells from early-stage colon cancer patients by consecutive exposure to Low Doses of sequential kinetic activated IL-4 and IL-12. A preliminary study.

IL-4

IL-12

2015

Lotti T. et al

Der Hautarzt

Observational retrospective study

Successful combination treatment for Psoriasis with phototherapy and Low Dose Cytokines.

IL-4

IL-10

ANTI IL-1

2015

Tessaro et al.

Journal of Ovarian Research

In vivo basic research

Effect of oral administration of Low Dose follicle stimulating hormone on hyperandrogenized mice as amodel of polycystic ovary syndrome

FSH

2015Pilat C. et alScandinavian Journal of medicine and science in sportsClinical researchExploring effects of a natural combination medicine on
exercise-induced inflammatory immune response: A double-blind RCT
Traumeel
2015Vanden Bossche L. and Vanderstraeten G.BMC Musculoskeletal DisordersClinical researchA multi-center, double-blind, randomized, placebocontrolled
trial protocol to assess Traumeel injection vs dexamethasone injection in rotator cuff syndrome: the TRAumeel in ROtator cuff syndrome
(TRARO) study protocol
Traumeel

2016

Barygina V. et al.

Journal of Dermatological Science

In vivo basic research

Low Dose cytokines reduce oxidative stress in primary lesional fibroblasts obtained from psoriatic patients.

IL-4

IL-10

FGF-b

β-ENDORPHIN

2016

Fiorito F. et al.

Comparative Immunology, Microbiology and Infectious Diseases

Veterinary study

Clinical improvement in feline herpesvirus 1 infected cats by oral Low Dose of interleukin-12 plus interferon-gamma.

IL-12

IFN-γ

2016

Uberti F. et al

Cells Tissues Organs

In vitro basic research

Stimulation of the Non-neuronal Cholinergic System by Highly Diluted Acetylcholine in Keratinocytes.

ACh
2016Mayer J. et al.International ImmunopharmacologyIn vivo basic researchThe immunomodulatory effects of a commercial antiviral homeopathic compound in C57BL/6 mice, pre and post vaccine challenge

Engystol®

2016Fioranelli M, et al.Minerva CardioangiologicaClinical researchEffects of Arnica comp.-Heel® on reducing cardiovascular events in patients with stable coronary disease.Arnica comp. -Heel
2016Genazzani A.
et al.
Frontiers in Gynecological Endocrinology
(Bollettino di Ginecologia Endocrinologica)
Observational pilot studyPharmacological and Integrative Treatment of Stress-Induced Hypothalamic AmenorrheaBeta-Estradiol

2017

Tessaro I. et al.

J Reprod Infertil.

In vivo basic research

Ultra Low Dose of Follicle Stimulating Hormone and Progesterone attenuate the Severity of Polycystic Ovary Syndrome Features in a Hyperandrogenized Mouse Model.

FSH

PROGESTERON

2017

Martin Martin L. S. et al.Drud Design, Development and TherapyClinical TrialAn open randomized active-controlled clinical trial with Low Dose SKA cytokines versus DMARDs evaluating low disease activity maintenance in patients with rheumatoid arthritis.

ANTI IL-1

IL-4

IL-10

2017

Castiglioni S. et al.

International Journal of Molecular Sciences

In vitro basic research

Femtograms of Interferon-gamma Suffice to Modulate the Behavior of Jurkat Cells: A New Light in Immunomodulation.

IFN-γ
2017St. Laurent III G. et alFrontiers in Molecular BiosciencesIn vivo basic researchDeep Sequencing Transcriptome Analysis of Murine Wound Healing: Effects of a Multicomponent, Multitarget Natural Product Therapy-Tr14.

Traumeel

2017Carello R,
et al
Italian Journal of PediatricsClinical trialLong-term treatment with low-dose medicine in chronic childhood eczema: a double-blind two-stage randomized control trial

Galium-Heel®

IL-12

IFN-γ

2017Muders K. et alEur J Appl PhysiolClinical researchEffects of Traumeel (Tr14) on recovery and inflammatory
immune response after repeated bouts of exercise: a double-blind RCT
Traumeel
2017Lozada JC. et al.European Journal of Integrative MedicineClinical researchA double-blind, randomized, saline-controlled study of the efficacy and safety of co-administered intra-articular injections of Tr14 and Ze14 for treatment of painful osteoarthritis of the knee: The MOZArT trial

Traumeel

Zeel

2018Wronski S.
et al
PLOS oneIn vivo basic researchEngystol reduces onset of experimental respiratory syncytial virus-induced respiratory inflammation in mice by modulating macrophage phagocytic capacity.

Engystol®

2018

Mancini F. et al.

International Immunopharmacology

In vitro basic research

Low Dose SKA progesterone and Interleukin-10 modulate inflammatory pathway cytokines in endometriotic cell lines.

IL-10

PROGESTERON

2018

Uberti F. et al.

Wound

In vivo basic research

Highly Diluited Acetylcholine Promotes Wound Repair in an In Vivo Model

ACh

2018

Tagliacarne S. C. et al.

Immunology Letters

Ex vivo basic research

Low Dose multicomponent medication modulates humoral and cellular immune response in an ex-vivo study on children subjected to adenoid surgery.

CITOMIX

Collagen Medical Devices

Year

Authors

Journal

Research type

Title

Medical Device

2016

Martin-Martin L. S. et al.

BMC Musculoskeletal Disorders

Clinical Trial

A double blind randomized active-controlled clinical trial on the intra-articular use of Md-Knee versus sodium hyaluronate in patients with knee osteoarthritis (“Joint”).

MD-KNEE

2018

Randelli F. et al.

Cells

Ex vivo basic research

Effect of a Collagen-Based Compound on Morpho-Functional Properties of Cultured Human Tenocytes.

MD-TISSUE

2018

Nitecka-Buchta A. et al.

Pain Research and Management

Clinical Study

Comparison between Collagen and Lidocaine Intramuscular Injections in Terms of Their Efficiency in Decreasing Myofascial Pain within Masseter Muscles: A Randomized, Single-Blind Controlled Trial.

MD-MUSCLE

Nutraceutica Fisiologica

Year

Authors

Journal

Research type

Title

Food Supplement

2012

Roncuzzi A. et al.

Giornale Italiano di Ostetricia e Ginecologia

Clinical Trial

Efficacia e tollerabilità di Ferroguna versus ferro solfato nel trattamento dell’anemia sideropenica in gravidanza. Studio controllato di non inferiorità.

FERROGUNA

2014

Cardani D.

Minerva Gastroenterol Dietol

In vitro basic research

COLOSTRO NONI administration effects on epithelial cells turn-over, inflammatory events and integrity of intestinal mucosa junctional systems.

COLOSTRONONI

2014

Cardani D.

Inflammation & Cell Signaling 

Review

New perspective in dietary supplementation: bovine colostrum and noni juice synergic protective effects on intestinal epithelium and microbiota

COLOSTRONONI

2014

Lozzi A.

Minerva Cardioangiol

Observational retrospective study

Overview sulle strategie di trattamento farmacologico e nutraceutico della dislipidemia border-line.

OMEGA-FORMULA

2016

Chisari G. et al.

Minerva Oftalmol

Observational study

La cosomministrazione dei ceppi batterici Lactobacillus e Bifidobacterium in associazione con frutto-oligosaccaridi a corta catena riduce il danno alla superficie oculare causato dalla sindrome dell’occhio secco.

PROFLORA

2019

Duranti S. et al.

Plos One

In vitro basic research

Exploring the effects of Colostrononi on the mammalian gut microbiota composition.

COLOSTRONONI

Sinossi della ricerca sulla Physiological Regulating Medicine

I lavori elencati testimoniano le prove sperimentali dell’efficacia dell’approccio PRM a un ampio range di patologie.

Parte della massa critica dei lavori effettuati è relativa a patologie immunitarie ed autoimmunitarie. Gli studi relativi mostrano la capacità delle signaling molecules di modulare la risposta delle cellule immunitarie in modo altamente selettivo; in particolare, sono chiaramente descritte le capacità immunostimolanti e immunomodulanti delle citochine testate.

La capacità di agire in modo raffinato sull’equilibrio Th1/Th2 è fondamentale per la gestione di malattie caratterizzate da squilibri nella concentrazione di citochine diametralmente opposte, come l’Asma Bronchiale Allergico (che mostra una predominanza Th2), il Morbo di Crohnla Psoriasi Volgare (patologie a predominate risposta Th1).

Uno dei punti chiave che emergono dai lavori scientifici analizzati è l’efficacia del trattamento con molecole a basso dosaggio, nonostante il fatto che esse operino a concentrazioni inferiori rispetto a quelle generalmente considerate farmacologicamente attive.

L’uso di citochine e altre signaling molecules si è spesso scontrato con la necessità di utilizzare elevati dosaggi, realizzando concentrazioni che inducono una vasta gamma di effetti collaterali oltre agli effetti farmacologici desiderati.

La classica dose minima efficace si trova generalmente tra la più bassa farmacologica attiva (10-5) e la più alta concentrazione fisiologica (10-6). La farmacologia low dose si muove all’interno della gamma di concentrazioni fisiologiche delle signaling molecules operando quindi al di sotto delle concentrazioni alle quali compaiono gli effetti avversi, ma raggiungendo ugualmente risultati terapeutici apprezzabili. Le proprietà del legame ligando-recettore sono fondamentali per spiegare come le signaling molecules low dose SKA possano essere efficaci. L’affinità del recettore per il suo ligando specifico è fondamentale per l’attivazione dei pathways di segnale a valle del recettore stesso; in condizioni di saturazione del ligando, infatti, viene generalmente indotto il blocco recettoriale e/o la sua down-regolazione. Le molecole a basso dosaggio sono invece in grado di indurre una stimolazione recettoriale fisiologica diretta sulle cellule immunitarie (come descritto da Gariboldi S. et al.) modulando le risposte all’interno del range omeostatico; la PRM realizza uno dei punti cardine dell’approccio P.N.E.I. alla malattia: ripristinare il network fisiologico delle signaling molecules.

Da un punto di vista farmacologico, i lavori analizzati evidenziano l’importanza dell’attivazione di molecole a basso dosaggio attraverso il processo di drug delivery denominato SKA (Sequential Kinetic Activation – Attivazione Cinetica Sequenziale): molecole low dose non allestite mediante questa procedura di attivazione sono del tutto inefficaci come descritto sempre da Gariboldi S et al. L’attivazione SKA è fondamentale per superare la barriera concettuale rappresentata dalla minima dose farmacologicamente efficace, essendo in grado di indurre un effetto di rilascio dell’attività esercitata dalle molecole a basso dosaggio mediante l’interazione con il veicolo acquoso.

Conclusioni sulla ricerca in Physiolocial Regulating Medicine

Dieci anni di ricerca scientifica in Physiolocial Regulating Medicine hanno permesso ai ricercatori di fornire dati di natura diversa, scientificamente rilevanti, in grado di dimostrare:

  1. la validità dei concetti teorici alla base dell’approccio PRM;
  2. la centralità del processo farmaceutico tecnologico denominato SKA (Sequential Kinetic Activation – Attivazione Cinetica Sequenziale);
  3. l’efficacia sperimentale e clinica di bassi dosaggi di signaling molecules attivate SKA;
  4. la capacità immunomodulante e immunostimolante delle citochine testate, l’attività trofica dei fattori di crescita, l’azione di regolazione endocrina degli ormoni low dose;
  5. la sicurezza delle preparazioni testate.